Los agonistas de GLP-1 abren nuevos tratamientos para enfermedades raras

Gonzalo

Se acaban de publicar los resultados de otro estudio que impulsa aún más la adopción de los fármacos agonistas de GLP-1, como la semaglutida de Novo Nordisk.

El título del estudio es el siguiente:

El síndrome de Bardet-Biedl se trata de una ciliopatía, un trastorno genético raro de herencia autosómica recesiva (1 de cada 100.000 nacimientos).

Las ciliopatías surgen por problemas en la correcta formación y funcionamiento de los cilios, estructuras tubulares esenciales para el movimiento de las células o la detección de señales:

• Los cilios del epitelio respiratorio oscilan para desplazar el moco cargado de partículas hacia la garganta, facilitando su eliminación y protegiendo los pulmones de patógenos (en la imagen, una foto de microscopia electrónica del epitelio respiratorio ciliado).

• Las células del riñón poseen cilios que les permiten monitorizar los niveles de iones y el flujo de orina.
• Los fotorreceptores de la retina (conos y bastones) utilizan cilios modificados para captar las señales lumínicas y transformarlas en electricidad.

Existen multitud de ciliopatías, prácticamente tantas como genes que codifican proteínas implicadas en la función de los cilios. Además, dada la heterogeneidad de funciones que tienen los cilios, los síntomas pueden ser muy diversos: desde ceguera o sordera completa hasta ausencia total de sentido del gusto, fallos renales u obesidad.

Si nos centramos en el síndrome de Bardet-Biedl, los principales síntomas se caracterizan por padecer ceguera, obesidad, una incapacidad para controlar la ingesta de comida, y deficiencias en el desarrollo, entre otros.

¿Cómo puede causar diabetes y obesidad una enfermedad de los cilios?

En primer lugar, porque las células beta del páncreas, que secretan insulina para regular los niveles de glucosa, dependen de los cilios para funcionar correctamente. Los cilios de estas células se mueven en función de la glucosa presente en el medio, y son esenciales para la habilidad de estas células de medir los niveles de glucosa y liberar insulina.

Sin una función ciliar adecuada, la liberación de insulina se vuelve irregular y no es capaz de controlar los niveles de glucosa en sangre, lo que ocasiona diabetes.

En algunos casos, la secreción de insulina es normal o incluso está incrementada, pero los tejidos se vuelven resistentes a la insulina. No son capaces de detectar que hay insulina en sangre porque sus receptores de insulina también se encuentran afectados.

En segundo lugar, este fenotipo se ve agravado por las consecuencias que tiene sobre el hipotálamo la afectación de los cilios. El hipotálamo es una estructura cerebral primitiva encargada de muchas respuestas involuntarias de nuestro organismo: secreta multitud de hormonas, controla nuestra temperatura corporal y nuestros ritmos circadianos, entre otras funciones.

Entre estas funciones se encuentra la regulación del hambre y la saciedad, en la que interviene la hormona leptina. Sin entrar en detalles, la leptina es secretada por el tejido graso en función de las reservas de energía, y activa unas neuronas en otra zona del hipotálamo que inhiben la sensación de hambre cuando las reservas son altas. Las proteínas que conforman los cilios son importantes para que el receptor de leptina se localice en la membrana de estas células y pueda transmitir las señales de la hormona. Una incorrecta localización del receptor impide que la leptina señalice que las reservas de energía son altas, por lo que el organismo tiene una sensación de hambre constante. Esto, sumado a la señalización aberrante de la insulina, agrava los efectos de la enfermedad.

Como una imagen vale más que mil palabras, simplemente muestro el aspecto de unos ratones mutantes a los que indujeron esta enfermedad eliminando uno de los genes que codifica para las proteínas que forman el cilio:

Los ratones Bbs5-/- son los mutantes que tienen la formación de los cilios afectada, frente a los WT o de fenotipo silvestre, que son normales.

Sin embargo, resulta curioso saber que el mecanismo por el cual GLP-1 controla el peso se encontraba intacto en estos ratones, lo que los volvía susceptibles a terapias con agonistas de GLP-1 como la semaglutida.

De hecho, en unas pruebas en las que se administró semaglutida durante 2 semanas a estos ratones afectados por la enfermedad, se encontró una mejoría de los síntomas de la diabetes.

Específicamente, los ratones tratados con semaglutida (grupo SEMA, en rosa) mostraron:

• Una reducción de la ingesta de comida.

• Una reducción significativa del peso corporal (tanto graso como muscular).

• Una mejora en el control de los niveles de glucosa en sangre.

Aunque es una primera aproximación, yo extraigo dos lecciones clave de este artículo:

• Que la vía de GLP-1 puede ser estimulada para ayudar con el complejo cuadro clínico de esta enfermedad.
• Que existen muchas posibles aplicaciones de los agonistas de GLP-1 que aún están por descubrir. Aunque el síndrome de Bardet-Biedl sea una enfermedad rara con pocos pacientes que tratar, representa un ejemplo de otras aplicaciones que podrían expandir el mercado potencial de estos fármacos.

Nos vemos en el próximo análisis,

Gonzalo.

Referencias

• Cho, J. H., Li, Z. A., Zhu, L., Muegge, B. D., Roseman, H. F., Lee, E. Y., Utterback, T., Woodhams, L. G., Bayly, P. V., & Hughes, J. W. (2022). Islet primary cilia motility controls insulin secretion. Science Advances, 8(38), eabq8486. https://doi.org/10.1126/sciadv.abq8486​
• Seo, S., Guo, D.-F., Bugge, K., Morgan, D. A., Rahmouni, K., & Sheffield, V. C. (2009). Requirement of Bardet-Biedl syndrome proteins for leptin receptor signaling. Human Molecular Genetics, 18(7), 1323–1331. https://doi.org/10.1093/hmg/ddp031​
• Singh, A., Haq, N., Yang, M., Luckey, S., Mansouri, S., Campbell-Thompson, M., Jin, L., Christou-Savina, S., & Lartigue, G. de. (2025). Transcriptome-guided GLP-1 receptor therapy rescues metabolic and behavioral disruptions in a Bardet-Biedl Syndrome mouse model. The Journal of Clinical Investigation. https://doi.org/10.1172/JCI184636​