Sé que a estas alturas estarás hasta las narices de oír hablar sobre inteligencia artificial.
Pero lo que vengo a contarte hoy no es una nueva forma de implementar la IA en tu día a día para aumentar tu productividad un 4500 % y generar 50 millones de euros al año.
Hace poco escribí sobre cómo la IA estaba cambiando de manera drástica el proceso de descubrimiento de fármacos.
Pero en la newsletter de hoy vamos a aterrizar el concepto.
En el artículo del que hablo hoy vamos a ver un ejemplo de cómo la IA puede descubrir nuevos fármacos anti-obesidad.
El título es el siguiente:
La predicción de los sitios de corte en prohormonas permite descubrir un péptido antiobesidad no relacionado con la incretina
Toma ya. Luego que la ciencia no interesa a la población.
Vamos a desgranar qué significa esto:
Péptido: Los aminoácidos son pequeñas moléculas esenciales para la vida. Gracias a un proceso conocido como enlace peptídico, los aminoácidos se unen entre sí en largas cadenas que permiten construir péptidos (2-100 aminoácidos) o proteínas (+100 aminoácidos). Los aminoácidos son a las proteínas lo que los ladrillos a una casa, la mínima unidad esencial que permite construir grandes proteínas con funciones muy diversas.
Prohormona: Una hormona es una sustancia que tiene un efecto biológico sobre el organismo. Existen muchos tipos de hormonas, incluidas algunos péptidos.
A veces, las hormonas se sintetizan en una forma inactiva, y tienen que pasar por un proceso de activación. De ahí el nombre de “prohormona”, porque es el precursor de una hormona, el que viene antes de la hormona.
Ejemplos de prohormonas son la Vitamina D, la Tiroxina, o la que posteriormente da lugar al péptido similar a glucagón (GLP-1).
Incretina: Una incretina es una clase de hormona que reduce los niveles de glucosa en sangre. GLP-1 es quizás el miembro más conocido de esta familia, y sus fármacos análogos se usan para controlar la diabetes y la obesidad.
Lo importante está en que las incretinas no son las únicas hormonas con capacidad para reducir los niveles de glucosa en sangre.
Por tanto, lo que nos quiere decir el título es que:
Gracias a la inteligencia artificial se ha descubierto una nueva hormona no perteneciente a la familia de las incretinas con capacidad para controlar la obesidad.
Vamos a ver cómo se ha obrado esta maravilla.
El problema
Las hormonas peptídicas son pequeñas y poco abundantes, pero sus efectos son muy potentes. Llevamos décadas intentando descifrarlas.
El problema (o más bien problemas):
- Son poco abundantes, así que cuesta detectarlas.
- Se sintetizan en forma inactiva (de ahí lo de prohormona) y una vez activas se degradan rápidamente, así que cuesta distinguir una hormona activa de un péptido degradado.
Estas dos características permiten al organismo un control muy fino sobre sus procesos biológicos. La hormona llega a su lugar de acción, se activa, hace su función y desaparece.
Como contra, complica la vida a los científicos que quieren estudiarlas. ¿Por dónde empezar a buscar?
La conversión de prohormona a hormona conlleva la rotura de los enlaces entre algunos de los aminoácidos de la prohormona. Es decir, tenemos un péptido grande que contiene en su secuencia un péptido más pequeño, que es realmente la hormona.
Existe una proteína conocida como PCSK1 que rompe algunos de los enlaces entre aminoácidos de las prohormonas para liberar las formas activas. El GLP-1 es un ejemplo de hormona que proviene de la prohormona proglucagón y es activada por PCSK1:
La prohormona (proglucagón) es proteolizada en fragmentos más pequeños, uno de los cuales es el GLP-1.
Para más complicación, una misma prohormona puede dar lugar a varios péptidos distintos con funciones distintas.
Y eso nos lleva al punto importante del artículo:
¿Cómo podemos saber qué péptidos activos se generan a partir de una prohormona?
La solución: un Predictor de péptidos
Lo bueno que tienen las proteínas como PCSK1 es que sabemos qué secuencia de aminoácidos reconocen para romper las prohormonas.
Así que estos investigadores de la Universidad de Stanford decidieron desarrollar un predictor basado en PCSK1 al que si tú le indicabas una secuencia de una prohormona, sería capaz de devolverte todos los posibles péptidos que produciría.
Solo que en vez de ir probando prohormona a prohormona, lo hicieron a lo grande: le lanzaron al programa todas las proteínas codificadas por el genoma humano que contuvieran alguna secuencia reconocible por PCSK1.
El resultado:
373 proteínas que podían producir hasta 2.683 péptidos.
Si estamos buscando una hormona que sirva para controlar la obesidad, iremos a buscar péptidos principalmente en dos sitios:
- O bien en el hígado, que es el órgano encargado de controlar nuestro metabolismo.
- O bien en el cerebro, que regula nuestro apetito.
Aun así esto siguen siendo unos 750 péptidos. Pero podemos reducir aun más el número si aplicamos criterios como que tenga actividad biológica y que sea relativamente pequeño.
Y así es como llegamos al descubrimiento del péptido BRP, una pequeña hormona de 12 aminoácidos.
Hasta aquí la parte de IA que me llamó inicialmente la atención del paper. Ahora nos centraremos en BRP:
¿Qué vuelve a BRP un buen candidato para destronar a los agonistas de GLP-1?
Los efectos de BRP
Para empezar, la administración de BRP a ratones adultos reduce su apetito, medido por un menor consumo de comida a lo largo del día:
Este efecto se observa también en cerdos, que son un modelo animal que representa mejor los patrones de alimentación humana. De hecho, al administrarles BRP se observa la misma reducción en la ingesta de comida que con liraglutida (un fármaco de la familia de la semaglutida como Ozempic):
Además, los investigadores demostraron que BRP no solo reduce el apetito, sino que también es capaz de revertir la obesidad en ratones con mutaciones que los vuelven obesos.
En este caso, la administración repetida de BRP consiguió reducir el peso de los ratones obesos, sus niveles de glucosa y su tolerancia a la insulina. Aunque parece que el efecto es más tardío que el que ejerce la liraglutida:
No obstante, los investigadores también encontraron un efecto muy interesante.
Uno de los principales problemas de los análogos de GLP-1 (como la semaglutida o la liraglutida) es que provocan pérdida de masa muscular. Sin embargo, esto no ocurre con la administración de BRP: los ratones tratados con BRP perdían peso exclusivamente de tejidos grasos, mientras que los músculos permanecían intactos.
Aunque en el artículo no lo especifican, esto podría deberse a que el mecanismo de actuación de BRP es distinto al de GLP-1.
Aún no se sabe con exactitud cuál es, pero parece que BRP actúa sobre un conjunto de neuronas del núcleo arcuato, en el hipotálamo, que regula el apetito y el balance energético.
De esta manera, tenemos una nueva molécula que:
- Reduce el apetito y la ingesta de comida.
- Regula (de manera indirecta a través de la comida) los niveles de glucosa y la sensibilidad a insulina.
- Es capaz de revertir la obesidad (en ratones).
- No produce una pérdida de masa muscular como otros medicamentos.
Como ciudadano de este lugar llamado mundo, este artículo representa un gran avance en la comprensión de nuestra fisiología y el tratamiento de enfermedades metabólicas. Mi yo científico no puede por más que alegrarse de algo así.
Sin embargo, los accionistas de empresas como Novo Nordisk o Eli Lilly podrían no estar tan contentos con este nuevo descubrimiento ¿Hay motivos para la preocupación?
En mi opinión: no.
Cabos sueltos
Existen una serie de problemas que debería solventar BRP (o análogos de BRP) antes de siquiera competir con fármacos ya establecidos. Aquí menciono los más relevantes en un futuro inmediato:
- En el artículo se reporta que el tiempo de vida media de BRP es de 10 minutos. Es decir, que tras su administración es rápidamente degradado. Esto requiere de inyecciones diarias y dificulta su uso como tratamiento. Por comparación, la vida media de la semaglutida es de una semana.
- BRP solo reduce el hambre, pero no tiene actividad pancreática, ni modula directamente los niveles de glucosa e insulina. Esto podría ser lógico dado que BRINP2 (su prohormona) se expresa mayormente en el cerebro, quien regula el apetito.
- Los efectos observados de BRP son a corto plazo (14 días), y ni se acercan a lo que podría significar un tratamiento crónico con este péptido.
Por supuesto, a esto habría que añadirle que tendría que dilucidarse su mecanismo de acción al completo, demostrar su eficacia y eficiencia en humanos y completar las fases de ensayos clínicos, producirse a gran escala…. Un sinfín de tareas en las que otras empresas ya le llevan la delantera.
En muchos aspectos, BRP no aporta nada nuevo respecto a otros fármacos ya comercializados, aunque es cierto que su capacidad de inducir de manera específica la pérdida de tejido graso resulta muy interesante. Sin embargo, esto también tiene su miga: si volvéis a la imagen os daréis cuenta de que la liraglutida tampoco inducía pérdida de masa muscular. Esto podría significar que la liraglutida no funciona de la misma forma que la semaglutida, pero también que si hubieran empleado semaglutida es posible que en estas condiciones tampoco hubiera habido pérdida de masa muscular. En cualquier caso, habrá que profundizar más en este aspecto.
Un saludo,
Gonzalo.
PD: me encantaría saber vuestra opinión sobre este nuevo formato de newsletter, podéis contestar a este mismo correo.
PD2: la referencia del artículo. Coassolo, L., B. Danneskiold-Samsøe, N., Nguyen, Q., Wiggenhorn, A., Zhao, M., Wang, D. C.-H., Toomer, D., Lone, J., Wei, Y., Patel, A., Liparulo, I., Kavi, D., Wat, L. W., Reghupaty, S. C., Kim, J. J., Asemi, T., Bielczyk-Maczynska, E., Li, V. L., Moya-Garzon, M. D., … Svensson, K. J. (2025). Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide. Nature, 1–10.
